Пробој: Истраживачи поправљају Алзхеимеров ген
Револуционарна истраживања први пут показују како најпознатији генетски фактор ризика од Алцхајмерове болести узрокује знакове у ћелијама људског мозга. Такође, научници су успели да исправе ген и избришу његове штетне ефекте.
Комплексна улога гена аполипопротеина (АПОЕ) у развоју Алцхајмерове болести детаљно је проучавана.
На пример, истраживачи знају да поседовање једне копије варијанте гена АПОЕ4 повећава ризик од Алцхајмерове болести два до три пута.
Имати две копије ове генетске варијанте доводи људе до 12 пута већег ризика.
Обично је улога АПОЕ да даје упутства за стварање истоименог протеина.
У комбинацији са мастима, АПОЕ ствара липопротеине, који помажу у транспорту и регулацији нивоа холестерола кроз наш крвоток.
Међутим, чини се да верзија Е4 гена посебно штети мозгу, са неколико студија које показују да ова генетска варијанта повећава ризик од токсичног амилоида бета и накупљања тау.
Али зашто је то тако? Шта чини Е4 варијанту овог гена толико штетнијом од осталих варијанти?
Истраживачи са Института Гладстоне у Сан Франциску у Калифорнији желели су да сазнају. Њихови налази су управо објављени у часопису Натуре Медицине.
АПОЕ4 је први пут проучаван у људским ћелијама
Прецизније, истраживачи су желели да пронађу и разумеју фину, али кључну разлику између варијанти Е3 и Е4 због које је ген АПОЕ4 толико поражавајући.
Да ли је случај, питали су се истраживачи, да варијанта Е4 због које АПОЕ3 изгуби неке од својих функција? Или је случај да више АПОЕ4 има токсичне ефекте?
Водећи истражитељ др. Иадонг Хуанг - професор неурологије и патологије на Универзитету Калифорнија у Сан Франциску - објашњава важност овог питања.
„Суштински је важно“, каже он, „да се позабавимо овим питањем јер то мења начин на који се односите према проблему. Ако је штета проузрокована губитком функције протеина, желели бисте да повећате ниво протеина да бисте допунили те функције. "
„Али ако акумулација протеина доводи до токсичне функције, желите да смањите производњу протеина да бисте блокирали његов штетни ефекат.“
Да би то открили, истраживачи су моделирали болест у људским ћелијама, испитујући први пут ефекат АПОЕ4 на ћелије људског мозга. Доктор Хуанг објашњава зашто је промена модела болести, сама по себи, био огроман корак за истраживање Алцхајмерове болести.
„Многи лекови“, објашњава он, „прелепо делују на моделу миша, али до сада су сви пропали у клиничким испитивањима. Једна забринутост на терену била је колико лоше ови модели миша заиста опонашају људску болест. “
О мишевима и људима: Студија открива разлике
Примењујући технологију матичних ћелија на ћелије коже људи оболелих од Алзхеимерове болести који су имали две копије гена АПОЕ4, др Хуанг и његов тим створили су неуроне.
Истраживачи су такође створили мождане ћелије користећи ћелије коже од људи који нису имали Алцхајмерову болест и имали су две копије гена АПОЕ3.
Научници су открили да у можданим ћелијама човека протеин АПОЕ4 има „патогену конформацију“ - што значи да има абнормални облик који спречава његово правилно функционисање, што доводи до низа проблема који узрокују болести.
Наиме, „Неурони који експримирају АПОЕ4 имали су виши ниво тау фосфорилације“, пишу аутори, што „није повезано са њиховом повећаном производњом амилоид-β-пептида, и […] показују дегенерацију ГАБАергичног неурона“.
Оно што је најважније, такође су открили да је „АПОЕ4 повећао производњу [амилоид-бета] у људским, али не и у мишјим неуронима.“
„Постоји важна разлика у врстама у ефекту АПОЕ4 на амилоид бета“, објашњава аутор прве студије Цхенгзхонг Ванг.
„Повећана производња амилоидне бета се не примећује на неуронима миша и потенцијално би могла објаснити неке разлике између мишева и људи у погледу ефикасности лекова. Ово ће бити веома важне информације за будући развој лекова. “
Цхенгзхонг Ванг
Исправљање неисправног гена
Даље, др Хуанг и тим желели су да виде да ли је болест узрокован губитком АПОЕ3 или акумулацијом АПОЕ4.
Дакле, упоредили су неуроне који нису произвели ни Е3 ни Е4 варијанту протеина са ћелијама којима им је додан АПОЕ4.
Први се и даље понашао нормално, док је додавање АПОЕ4 довело до патологија сличних Алцхајмеровој. Ово је потврдило чињеницу да је присуство АПОЕ4 оно што узрокује болест.
Као последњи корак, др Хуанг и његов тим тражили су начине на које могу да поправе неисправан ген.У том циљу применили су претходно развијени АПОЕ4 „коректор структуре“.
Такозвани коректор структуре приказан је у претходним истраживањима, која је водио исти др Хуанг, да мења структуру АПОЕ4 тако да изгледа и понаша се више као невредљиви АПОЕ3.
Примена овог једињења на људске АПОЕ4 неуроне исправила је недостатке, елиминишући на тај начин знакове болести, обнављајући нормалну функцију ћелија и помажући ћелијама да живе дуже.
Истраживачи закључују:
„Лечење неурона који изражавају АПОЕ4 коректором мале молекулске структуре ублажило је штетне ефекте, показујући тако да је исправљање патогене конформације АПОЕ4 одржив терапијски приступ за АПОЕ4 [Алзхеимер-ову болест].“
