Зашто неки карциноми дојке постају отпорни на лечење?
Већина карцинома дојке је позитивна на естрогенске рецепторе, што значи да сигнали примљени од естрогена, хормона, промовишу раст тумора. Да би се зауставили ширење ових карцинома, обично се прописују инхибитори естрогена. Али шта се дешава када тумори развију отпор на лечење?
Студије сугеришу да је „приближно 70 процената“ свих карцинома дојке позитивно на естрогенске рецепторе (ЕР позитивно).
Ове врсте карцинома се обично лече лековима - као што су тамоксифен и фулвестрант - који или снижавају ниво хормона или инхибирају рецепторе естрогена како би спречили ширење тумора. Ово је познато као ендокрина терапија.
Међутим, око трећине људи лечених овим лековима развија отпор према њима, што негативно утиче на њихове шансе за преживљавање. Механизми који леже у основи отпорности тумора на терапију нису добро познати и тренутно представљају велики изазов.
Међутим, недавно су стручњаци са Института за рак Дана-Фарбер у Бостону, МА, постигли значајан напредак у откривању шта се тачно дешава у телима људи код којих ендокрина терапија не делује.
Др Мајлс Браун - директор Центра за функционалну епигенетику рака на Институту - и његове колеге истраживали су како одређене генске мутације чине ћелије карцинома отпорнијим, олакшавајући метастазе. Њихови налази, надају се научници, на крају могу довести до ефикаснијих приступа за пацијенте који не реагују добро на традиционалне третмане.
Резултати студије тима објављени су у часопису Ћелија рака.
Мутације које ометају лечење
У претходној студији, др Ринатх Јеселсохн - који је такође био ко-вођа новог истраживања - и бивши тим је видео да су мутације гена естрогенског рецептора ћелија карцинома у великој мери одговорне за отпорност карцинома на лечење.
Том приликом научници су приметили ове мутације у метастатским туморима жена које су примале ендокрину терапију и нису реаговале на њу.
Настављајући након овог открића, др Јеселсохн и њене колеге анализирале су ове мутације користећи лабораторијске моделе ЕР позитивног карцинома дојке, напомињући да подржавају резистенцију карцинома на лекове тамоксифен и фулвестрант.
Нова студија открила је додатне механизме којих истраживачи раније нису били свесни.
Поред омогућавања да се тумори прилагоде недостатку естрогена, генетске мутације су такође одговорне за активирање гена који ће омогућити да се тумори карцинома шире још даље.
Такве мутације - које омогућавају генима да добију изненађујуће и нове функције - називају се неоморфним мутацијама.
Према томе, ефекат генетских мутација је двојак, што омогућава тумору рака да истовремено предузме две различите „линије напада“.
„[Иако] терапија лековима бира туморе који могу да расту без естрогена“, објашњава др. Бровн, „мутације тумору такође дају метастатску предност.“
Комбинована терапија за резистентне карциноме
Једном када су приметили ефекте мутација на туморе карцинома дојке, др Браун и његове колеге обратили су се савременим алатима за уређивање гена - наиме, ЦРИСПР-Цас9 - како би прецизно одредили који су гени били срж промена повезаних са рецепторима естрогена.
Ово је открило да би један ген, назван ЦДК7, могао бити добар циљ за нове третмане карцинома. Овај ген нормално кодира ензим циклин-зависну киназу 7.
Др Бровн и тим посебно су се интересовали за потенцијал овог гена као мете, јер су постојећа истраживања већ пронашла начине за блокирање експресије ЦДК7.
Натханаел Граи, такође из Института за рак Дана-Фарбер, експериментисао је са инхибитором ЦДК7 пре неколико година. Овај експериментални инхибитор назива се ТХЗ1 и показао је потенцијал као помоћ за лек фулвестрант.
Комбинација фулвестранта и ТХЗ1 била је ефикасна како у ћелијским културама ЕР позитивног карцинома дојке, тако и на животињским моделима болести, значајно успоравајући раст тумора.
Др Браун и његове колеге верују да ће спајањем два и два, као што је речено, кроз комбиноване налазе свих ових студија које је водио Институт за рак Дана-Фарбер, стручњаци можда моћи да осмисле ефикасне третмане за ЕР позитивне карциноме дојке који не реагују само на ендокрину терапију.
„Ови резултати подржавају потенцијал ове комбинације као терапијске стратегије за превазилажење ендокрине резистенције изазване ЕР мутантима“, сугеришу истраживачи.
Докторка Јеселсохн и њене колеге тренутно покушавају да развију одговарајуће инхибиторе ЦДК7 и надају се да ће тестирати ове лекове и развити клиничко испитивање за пацијенте са ЕР позитивним метастатским карциномом дојке.
