Леукемија: Да ли гени утичу на то како људи реагују на терапију?
Акутна мијелоична леукемија или рак који погађа коштану срж напредује брзом брзином. Његови узроци још увек нису добро схваћени. Уобичајени третман ове врсте леукемије је хемотерапија, али неки људи реагују на њу боље од других. Нова студија објашњава зашто је то тако.
Према недавној студији - чији се налази сада појављују у часопису ЈЦИ Инсигхт - приступ хемотерапије за акутну мијелоичну леукемију (АМЛ) има стопу одговора од 40–70 процената.
Међутим, „преко половине пацијената се рецидивира у року од 3 године“.
Шта поједине особе чини да боље реагују на лечење и ко има мању вероватноћу рецидива након терапије?
Аутор прве студије др Ирум Кхан и његове колеге са Универзитета Иллиноис у Чикагу (УИЦ) извештавају да око трећине људи којима је дијагностификована АМЛ има специфичну варијанту гена названу НПМ1, а управо ти људи имају бољи одговор на лечење.
У својој студији истраживачи показују како мутација НПМ1 користи људима са АМЛ и дискутују како њихови налази могу довести до боље, ефикасније терапије за ово стање.
Кључна генетска мутација
Као што истраживачи објашњавају, везу између мутације гена НПМ1 и побољшаних стопа одговора први су приметили истраживач УИЦ-а Андреи Гартел и колеге у претходним студијама.
НПМ1 кодира истоимени протеин, који заузврат регулише активност и утиче на положај другог протеина познатог као ФОКСМ1. Обично протеин НПМ1 задржава ФОКСМ1 у језгрима ћелија.
У ћелијама карцинома, ово омогућава ФОКСМ1 да активира одређене онкогене или гене који играју улогу у расту карцинома када су активни. Људи са високо повишеним нивоом ФОКСМ1 често виде лошије исходе након лечења.
Међутим, код особа са специфичном мутацијом у гену НПМ1, ФОКСМ1 се „потискује“ из ћелијског језгра - где може утицати на активност гена - и у цитоплазму, осигуравајући тако тај протеин „изолацију“ и немогућност интеракције са онкогени.
То значи да људи са мутацијом гена НПМ1 боље реагују на хемотерапију, као и да имају боље дугорочне исходе.
Због ових резултата, истраживачи УИЦ-а претпоставили су да би, ако би могли да циљају и блокирају ФОКСМ1 код људи са АМЛ који немају корисну варијанту гена НПМ1, могли бити у могућности да побољшају реакције тих појединаца на хемотерапију.
Како један протеин утиче на прогнозу
У новој студији, Кхан, Гартел и колеге одлучили су да ближе погледају механизме протеина НПМ1 и ФОКСМ1 у случајевима АМЛ. Прво су сакупили и анализирали узорке ћелија коштане сржи од 77 особа којима је дијагностиковано ово стање.
Анализа истраживача потврдила је да је присуство ФОКСМ1 у ћелијским језгрима повезано са лошијим одговором на хемотерапију.
„Када смо затим погледали медицинску евиденцију пацијената, видели смо да они са ФОКСМ1 присутним у језгру њихових ћелија карцинома имају лошије исходе лечења, веће стопе отпора хемотерапији и ниже стопе преживљавања у поређењу са пацијентима без ФОКСМ1 присутног у језгру . “
Др Ирум Кан
Они су такође тестирали ове резултате на мишјем моделу леукемије, са глодарима пројектованим да производе више ФОКСМ1, што би подстакло развој ове болести.
Када су ови мишеви третирани цитарабином, леком за хемотерапију који се често користи у АМЛ терапији, истраживачи су приметили да су ове животиње слабије реаговале на третман, у поређењу са контролном групом глодара са леукемијом, али са нормалним нивоом ФОКСМ1.
„Наше откриће сугерише да прекомерна експресија ФОКСМ1 директно индукује хеморезистенцију [резистенцију на хемотерапију], што се подудара са оним што смо видели у нашој анализи нивоа ФОКСМ1 пацијената и њихових резултата лечења“, каже Кхан.
Потрага за бољом терапијом
На крају, истраживачки тим је користио ин витро експерименте на АМЛ ћелијама како би тестирао ефикасност новог лека - иксазомиба, који се тренутно користи за лечење мултиплог мијелома, врсте карцинома крви - у лечењу мијелоичне леукемије.
Истраживачи су видели да иксазомиб показује обећања, посебно јер блокира активност ФОКСМ1 унутар ћелија.
Такође, када су Кхан и колеге лечили АМЛ ћелије и иксазомибом и лековима за хемотерапију који се обично користе за лечење миелоичне леукемије - попут цитарабина и антрациклина - ћелије карцинома су умрле много већом брзином, у поређењу са када су примењивале само стандардну хемотерапију.
„Иксазомиб је,“ објашњава Гартел, „произвео синергизовани хемотерапеутски одговор када се додаје стандардној хемотерапији“, додајући: „Верујемо да је то узроковано иксазомибом који инхибира активност ФОКСМ1.“
Заузврат, Кхан наглашава да „овде постоји стварна незадовољена потреба за новим начинима да се заобиђе отпор према хемотерапији са којом се често суочавају пацијенти који немају ову благотворну мутацију“.
Због тога истраживачи имају за циљ да додатно тестирају своју нову стратегију комбинованих лекова, у нади да ће је у будућности моћи применити на особе са АМЛ и слабим одзивом на редовне третмане.
„Лекови који потискују ФОКСМ1 у комбинацији са стандардним третманом, као што је иксазомиб, требало би да резултирају бољим исходима“, каже Кхан, „али на крају ће бити потребна клиничка испитивања да би се доказала ова теорија.“
