Овај лек није успео да лечи рак, али би могао да побољша деменцију
Деменцију - кровни термин за различита неуродегенеративна стања која укључују губитак памћења и друге облике когнитивних оштећења - тешко је лечити, јер њени узроци остају непознати. Истраживачи, међутим, мукотрпно напредују.
Др Кеннетх Косик, Харриман професор неуронауке на Универзитету у Калифорнији (УЦ), Санта Барбара недавно је водио тим стручњака који су се фокусирали на употребу познатог лека за лечење токсичног накупљања протеина званог „тау“ у мозгу. .
Обично тау протеини играју улогу у стабилизацији микротубула. То су елементи аксона, „стабљика“ који повезују неуроне (мождане ћелије) и омогућавају им комуникацију.
Неко би могао да „мисли на [тау протеине] као на везе на железничким пругама које држе стазе микротубула“, објашњава др Косик.
Међутим, можда као резултат мутације, тау протеини се понекад погрешно схвате, што значи да постају лепљиви и слабо растворљиви, „зачепљујући“ везе између можданих ћелија.
Ове промене су у складу са развојем облика деменције названог „фронтотемпорална деменција“, који утиче на темпорални и фронтални режањ мозга, што резултира поремећеним емоционалним изражавањем, понашањем и способностима доношења одлука.
„Пацијенти у почетку не показују много проблема са меморијом, ако их уопште има, у овом стању. Они имају тенденцију да показују више психијатријских проблема, често са импулсивним личностима у којима показују неприкладно понашање “, примећује др Косик.
Нова авенија за терапију деменције
У тренутној студији тим доктора Косика прикупио је узорке ћелија коже од особа које су имале мутиране облике тау. Затим су у лабораторији научници претворили ове узорковане ћелије у матичне ћелије, а затим у неуроне како би могли да пронађу врсте генетске мутације које могу утицати на тау.
Налази, о којима истраживачи извештавају у часопису Сциенце Транслатионал Медицине, указао је да су три гена показала дисрегулацију у тау мутацијама.
Од ова три гена, међутим, тим се фокусирао на један - РАСД2 - који покреће активност молекула који производе енергију названих ГТПасес.
„Људи су већ разговарали о овом гену као да је можда укључен у Хунтингтонову болест, која је још једна неуродегенеративна болест“, објашњава др Косик, додајући да РАСД2 и још један сличан ген који се зове РАС привукли су велику пажњу истраживача јер изгледа да реагују на лекове.
„Постоје лекови или потенцијални лекови или мали молекули који могу утицати на ниво овог гена“, примећује др Косик.
За време студирања РАСД2, истраживаче је заинтригирала ГТПаза названа РХЕС, коју овај ген кодира. Међутим, иако је активност РХЕС-а као протеина уобичајени фокус студија, тим је био заинтересован за друге аспекте ове ГТПазе.
„Оно на шта смо се фокусирали је чињеница да су овај протеин и сви чланови његове породице на веома занимљив начин везани за ћелијску мембрану“, каже др Косик.
РХЕС се, објашњава, везује за унутрашњост ћелијских мембрана кроз ланац угљеника познат као „фарнезил група“. Научници процес везивања називају „фарнесилацијом“.
Рад са постојећим леком
„Постоји ензим који се зове фарнезил трансфераза који узима овај протеин, РХЕС, и везује га за мембрану, а ми смо одлучили да се усредсредимо на ту реакцију“, каже др. Косик, признајући да је „[и] т био мало скок у иди у правцу “.
Досадашња истраживања фарнезил трансферазе била су усредсређена на нарушавање фарнезилације, претпостављајући да би ова акција могла помоћи у лечењу тумора рака. У ствари, „испоставило се да су лекови из ове категорије, названи инхибитори фарнезилтрансферазе, тестирани на људима“, истиче др Косик.
Примећује да су ти лекови „сигурни“, мада „нису деловали код карцинома“. Да ли би инхибитори фарнесилтрансферазе могли да функционишу као третман за деменцију? То је оно што су истраживачи УЦ Санта Барбара покушали да утврде.
Тестирали су лек који није успео као третман рака - Лонафарниб - на мишјим моделима деменције, и овај покушај је обећавао. Мишеви који су показали неправилна понашања у 10. недељи понашали су се нормално у 20. недељи.
Када су скенирали мозак глодара, научници су открили да је лек зауставио упалу и оштећење ткива у мозгу. Такође је у великој мери смањио број запетљаних тау - та лепљива накупљања су, у ствари, била све изгубљена у хипокампусу, пределу мозга који игра најзначајнију улогу у опозиву сећања.
„Лек је веома занимљив. Чини се да има селективни ефекат само на облике тау који су предиспонирани да стварају неурофибриларне клупке “, примећује др Косик.
Обећавајуће, али тренутно забрањено
Да би осигурали да је Лонафарниб деловао тако што је напао фарнезиловани РХЕС, истраживачи су погледали још један скуп мишјих модела деменције у којем су активирали ген који блокира производњу РХЕС-а.
У овом случају, понашање мишева се поправило на исти начин као и код лечења Лонафарнибом, што доказује да је деловање лека на фарнесилирани РХЕС одговорно за његове користи.
„Ово нас тера да почнемо да мислимо да, иако је лек заиста општи инхибитор фарнезил-трансферазе, један од начина на који заправо делује јесте специфично циљање фарнезилације РХЕС-а. И, срећом, друге инхибиције фарнесила које такође чини нису токсичне. “
Др Кеннетх Косик
Сада су научници УЦ Санта Барбара заинтересовани да своја истраживања пређу на следећи корак и желе да организују прва клиничка испитивања са људским добровољцима.
Први корак одавде, објашњава тим, био би осигурати да лек може продрети у људски мозак и постићи свој циљ: фарнезиловани РХЕС у неуронима.
Међутим, истраживачи се већ суочавају са главном препреком јер произвођачи Лонафарниба тренутно тестирају лек на другу индикацију, наиме као третман за генетски поремећај назван прогерија.
Према томе, Лонафарниб је забрањен док не дођу резултати овог испитивања и лек не добије одобрење. „То је велики изазов“, признаје др Косик.
