Експериментални лек може лечити рак који се не може лечити
Многе карциноме је тешко лечити јер имају неисправан станични сигнални пут на који је веома тешко циљати. Да ли би један нови експериментални лек на ивици људских испитивања могао бити преко потребан пробој?
Пут ћелијског сигнала назива се РАС / МАПК и утиче на многе ћелијске функције, укључујући раст, поделу и смрт. Отприлике половина свих случајева рака - у низу различитих ткива - има недостатке на овом путу.
Сада су истраживачи са Универзитета у Калифорнији у Сан Франциску (УЦСФ) и Револутион Медицинес у Редвоод Цити-у, у Калифорнији, идентификовали нови приступ циљању путање РАС / МАПК, која се такође назива путања МАПК / ЕРК.
У студијском раду који је сада објављен у часопису Натуре Целл Биологи, описују како је експериментални лек ефикасно „одвојио“ пут од сигнала раста који стижу у ћелију.
Једињење, које називају РМЦ-4550, значајно успорава напредовање рака у лабораторијским ћелијским линијама карцинома панкреаса, плућа, коже и дебелог црева, као и код људских тумора плућа који су узгајани на мишевима.
„РАС / МАПК“, каже виши аутор студије др. Тревер Г. Бивона, клинички онколог са УЦСФ Хеалтх, „један је од најважнијих путова за сигнализацију рака, али до сада је већина покушаја развоја циљаних лекова против овог пута завршена неуспех."
У ствари, потрага за лековима који циљају тај пут показала се толико изазовном да су је неки научници упоредили са потрагом за „светим гралом“ лечења карцинома, примећује он.
Сигнализација рака и ћелије
Рак настаје када ћелије абнормално расту и формирају масу познату као тумор. Тумор може остати тамо где је започео - то јест, остати „ин ситу“ - или може постати инвазиван и прерасти у суседне органе и ткива.
Ћелије се такође могу одвојити од примарног тумора, мигрирати кроз крвне и лимфне судове и успоставити секундарне туморе у другим деловима тела. Овај процес се назива метастазама. Ћелије метастатских тумора носе обележја примарног тумора.
Како тумори расту, они нарушавају здраво ткиво и органе и на крају угрожавају њихову способност одржавања живота.
Промене у генима и фактори који утичу на њихово понашање покрећу сложени процес рака. Неке промене се „пресликавају на сигналне путеве“ који утичу на раст, поделу, покретљивост и судбину ћелија.
РАС / МАПК је такав пут и започиње сигналом „узводно“ који стиже изван ћелије. Када придружени протеин ћелијске површине или рецептор детектује сигнал, покренуће унутрашњи ћелијски протеин зван РАС.
РАС тада активира низ молекуларних реакција које покрећу друге протеине, укључујући РАФ, МЕК и МАПК.
Пут је слап молекуларних догађаја који контролишу неколико „низводних“ генетских процеса који поспешују раст укључивањем и искључивањем гена.
Док ово траје, друга група протеина која се назива супресори тумора држи пут под надзором како раст не би измакао контроли. НФ1 је такав протеин.
Циљање путање РАС / МАПК
Карциноми који укључују пут РАС / МАПК настају када варијанте једног или више протеина који су укључени дестабилизују каскаду молекуларних догађаја и узрокују раст ћелија ван контроле.
Ове варијанте, или „онкогене промене“, примећују аутори, „покрећу раст широког спектра карцинома“.
Није било много успеха у развоју лекова који циљају или специфичне недостатке самог пута РАС / МАПК или његове низводне резултате.
Неки од разлога за то укључују чињеницу да је дефекте тешко циљати лековима и да карциноми брзо постају отпорни на лекове који делују и ускоро проналазе алтернативни пут кроз пут.
Неко време се сматрало да се дефекти склони канцеру у РАС / МАПК односе на један или више протеина који промовишу превише раста.
Међутим, др Бивона објашњава да су недавно истраживачи открили да је узрок томе што мутације склоне раку чине да неки протеини у каскади постају преосетљиви на сигнале раста. Пореди га са „појачавањем звука“ на читавом путу.
Дакле, он и његове колеге питали су се да ли би блокирање пута на његовом извору могло бити боља стратегија за заустављање раста рака. То је у основи доказала њихова студија.
Циљање СХП2 „раздваја“ пут
Радећи са револуционарним лековима - који су делимично финансирали студију и развили експериментални лек - тим УЦСФ је показао да могу зауставити раст неколико карцинома циљајући ензим зван СХП2.
СХП2 је „молекул скеле“ који игра кључну улогу на почетку путање РАС / МАК. Омогућава рецепторском протеину да покреће РАС.
Блокирање СХП2 ефикасно одваја пут од спољних сигнала раста.
Истраживачи су тестирали ефекат РМЦ-4550 на десетине ћелијских линија карцинома са различитим мутираним протеинима за које се сматра да су осетљиви на спољне сигнале раста. Ту спадају мутације БРАФ класе 3, одређене КРАС мутације и мутације које исцрпљују супресор тумора НФ1.
Открили су да су ћелије рака плућа, дебелог црева, панкреаса и меланома које носе ове мутације реаговале на једињење. Успорио је раст карцинома у овим ћелијама, ау неким случајевима је чак и убио ћелије.
Лек је зауставио или смањио туморе код мишева
На крају су тестирали експериментални лек на хуманим туморима рака плућа који су узгајани на мишевима. Користили су пет различитих модела миша код немалих ћелијских карцинома плућа.
Сваки од карцинома плућа имао је једну од мутација које је тим идентификовао у ранијим експериментима са ћелијским линијама.
Резултати су показали да је једињење или зауставило раст тумора или је узроковало смањење тумора, а животиње су имале „минималне нежељене ефекте“.
Планирано је да се током ове године изврше испитивања на људима како би се испитала ефикасност и безбедност инхибитора СХП2 названог РМЦ-4630.
„По први пут мислимо да имамо општу стратегију која би могла да делује против подскупа карцинома вођених РАС / МАПК.“
Др Тревер Г. Бивона
