Да ли би постојећи лек могао зауставити Паркинсонову болест?
Истраживачи су открили механизам путем којег се у мозгу код Паркинсонове болести развијају токсични кластери протеина. Може се излечити лековима одобреним за другу болест.
У раду објављеном у часопису Неурон, научници описују како су открили да повећање масне супстанце или липида, назване глукозилцерамид, узрокује накупљање токсичних гроздова алфа-синуклеинског протеина унутар можданих ћелија које производе допамин.
Тим је такође открио да је лечење већ одобреним инхибитором глукозилцерамид синтазе - леком који смањује производњу липида - смањио токсичне кластере протеина, који су обележје Паркинсонове болести.
„Неке компаније“, каже старији аутор студије Јосепх Маззулли, доцент неурологије на Медицинском факултету Универзитета Нортхвестерн Феинберг у Чикагу, ИЛ, „користе инхибиторе синтазе да би смањиле синтезу липида, а ми смо користили слично једињење на неурони изведени из пацијента “.
„Успели смо да покажемо да смањује токсичну агрегацију алфа-синуклеина директно у неуронима изведеним од Паркинсонових пацијената“, додаје он.
Паркинсонова болест настаје услед смрти допаминских ћелија
Паркинсонова болест је прогресивно стање које настаје смрћу ћелија у пределу мозга познатом као субстантиа нигра. Ћелије производе хемијски преносник назван допамин који је важан за регулисање кретања.
Главни симптоми Паркинсонове болести су дрхтање, успореност покрета и укоченост, као и смањена равнотежа и координација. Остали симптоми укључују емоционалне промене, поремећај спавања, депресију, потешкоће у говору, проблеме са гутањем и жвакањем и затвор.
Паркинсонова штрајк углавном долази након 60. године, иако се мали број случајева дијагностикује код особа млађих од 50 година. Како се симптоми погоршавају, све је теже носити се са свакодневним задацима и водити самосталан живот.
Широм света живи више од 10 милиона људи са Паркинсоновом болести, укључујући око милион у Сједињеним Државама - где се сваке године дијагностикује приближно 60.000 случајева.
Иако још увек нема лека за Паркинсонову болест, постоје лекови и други третмани који многим пацијентима нуде олакшање симптома.
ГБА1 мутације и Паркинсонова болест
У студијском раду, професор Маззулли и тим објашњавају да су јак фактор ризика за развој токсичних кластера алфа-синуклеина у Паркинсоновој мутацији у гену глукоцеребросидазе (ГБА1).
Ген производи протеин који је важан за правилно функционисање лизозома, који су одељци унутар ћелија који се разграђују и уклањају глукозилцерамид и друге липиде.
Они са једном мутираном копијом ГБА1 имају ниво глукозилцерамида виши од нормалног и имају већи ризик од развоја Паркинсонове болести.
Имати две мутиране копије гена - по једна од сваког родитеља - може довести до Гошеове болести, што је ретки поремећај у којем лизозоми пропадају и масна једињења се накупљају у телу.
Међутим, иако је познато да су мутације ГБА1 повезане - можда кроз поремећај клиренса глукозилцерамида - са развојем токсичних кластера алфа-синуклеина, оно што до нове студије није било јасно, јесте механизам који стоји иза тога.
Мутирани ГБА1 можда неће бити потребан
Да би истражили, научници су тестирали ефекте лека који подиже ниво глукозилцерамида у неуронима који производе допамин, а гаје се из матичних ћелија добијених од пацијента. Ћелије нису имале мутиране облике гена ГБА1.
Открили су да је чак и без мутираног гена дошло до значајног накупљања токсичних кластера алфа-синуклеина у неуронима.
Професор Маззулли сугерише да то указује да претварање нормалног алфа-синуклеина у његов токсични облик није нужно зависило од „присуства мутираног протеина ГБА1, већ што је још важније смањене активности и акумулације глукозилцерамида“.
Сложени алфа-синуклеин и токсични кластери
Током ближег испитивања конверзије алфа-синуклеина из његовог нормалног у токсични облик, тим је открио да није само једноставни облик алфа-синуклеина - како се раније мислило - претворен у токсични кластер.
Уместо тога, глукозилцерамид је директно претварао сложени облик алфа-синуклеина у токсичне кластере. „Изненадили смо се кад смо открили да се токсична агрегација догодила директном конверзијом великог комплекса алфа-синуклеина“, објашњава проф. Маззулли.
„Мислили смо“, наставља он, „[да] би комплекс морао прво да се растави пре формирања токсичних агрегата, али то нису оно што су наши подаци указивали.“
Каже да би лекови осмишљени за лечење Гауцхерове болести могли бити један од начина за циљање овог механизма.
Ова открића такође нуде начин за мерење успешности лекова у испитивањима. Иако је циљ Паркинсоновог лечења смањење кластера алфа-синуклеина, мерење нивоа токсичног протеина код живих пацијената није једноставно.
„Много је лакше измерити ефекте терапеутских средстава која мењају глукозилцерамид код пацијената, јер се липиди могу директно мерити из лако доступних течности, као што су крв или церебрална кичмена течност.“
Проф. Јосепх Маззулли
