Рак: Нова мета пронађена за туморе отпорне на лекове
Рапамицин и лекови који делују на њега имају ограничен ефекат против многих карцинома, јер су њихови тумори отпорни на њих. Сада би откриће механизма раста ћелија могло довести до нових лекова који превазилазе овај отпор код неких карцинома.
Механизам укључује претходно непознати протеин комплекс назван мета сисара комплекса 3 рапамицина (мТОРЦ3).
Научници из Дечје истраживачке болнице Ст. Јуде у Мемпхису, ТН, случајно су наишли на њу када су радили експеримент.
Њихова студија је предмет рада који се сада појављује у часопису Научни напредак.
„Овај нови комплекс,“ објашњава виши аутор студије Герард Ц. Гросвелд, који је председавајући одељења за генетику у болници, „није био ни на чијем радарском екрану, иако су мТОР комплекси проучавани последњих 25 година.“
Он и његов тим описују налаз као „промену парадигме“ у нашем разумевању важног механизма раста ћелија и изјављују да нуди „нову мету за развој лекова против рака“.
Регулатор ћелијског раста
Ензим сисара (или механички) циљ рапамицина (мТОР) игра кључну улогу у контроли кључних ћелијских процеса; регулише раст и одржава га у стању равнотеже.
Ненормална активација мТОР појављује се као фактор „све већег броја“ болести; као и рак, укључују неуродегенерацију, дијабетес типа 2 и гојазност.
Код карцинома, абнормална активација мТОР поспешује раст тумора. Рапамицин, као и лекови који на њега делују - познати као рапалози - дизајнирани су да то зауставе блокирањем мТОР-а.
Већина рапалога, међутим, има ограничени ефекат на рак јер су туморске ћелије отпорне на њих.
Научници су већ открили да је мТОР имао широк утицај из два велика протеинска комплекса: мТОРЦ1 и мТОРЦ2.
Гросвелд и његов тим су, међутим, недавно наишли на доказе који сугеришу да можда постоји трећи комплекс мТОР протеина и да га је саставио протеин транскрипционог фактора назван ЕТВ7.
Експеримент који је то предложио такође је открио да је преактивни ЕТВ7 повезан са преактивним мТОР-ом.
ЕТВ7 саставља мТОРЦ3
Претрагом кроз неколико извора података о геномском раку, истражитељи су открили да је ЕТВ7 у великом броју случајева био абнормално прекомерно изражен код неколико врста карцинома.
Тим је открио прекомерну експресију ЕТВ7, на пример, код акутне мијелоичне леукемије, акутне лимфобластне леукемије, „педијатријских солидних тумора“, врсте дечјег тумора на мозгу названог медулобластом и карцинома јетре.
Након овога, спровели су тестове ћелијске културе и открили да је ЕТВ7 проузроковао да мТОР постане преактиван и да је то убрзао раст ћелија.
Научнике је, међутим, мистификовала чињеница да ЕТВ7 изгледа није то радио као део протеинских комплекса мТОРЦ1 или мТОРЦ2.
На крају, након другог низа експеримената, открили су да ЕТВ7 организује склоп различитог мТОР протеинског комплекса којем су доделили име мТОРЦ3.
Уклањање резистенције на рапамицин
Ови експерименти су потврдили да ни мТОРЦ1 ни мТОРЦ2 не садрже ЕТВ7 и показали су да је мТОРЦ3 у потпуности отпоран на рапамицин.
Научници су потом показали да их брисање ЕТВ7 у ћелијама тумора које су биле отпорне на рапамицин чини рањивим на лек.
Коначни сет тестова на мишевима генетски инжењерски развијеним за развој тумора у мишићима показао је да производња мТОРЦ3 чини туморе агресивнијим и убрзава њихов раст.
Истраживачи сада планирају да пронађу лекове који блокирају мТОРЦ3 циљањем на ЕТВ7. Они сугеришу да би комбиновање таквог лека са оним који циљају мТОРЦ1 и мТОРЦ2 могло учинити многе карциноме рањивим на рапалоге који су иначе отпорни на њих.
„Развили смо чврсте податке о постојању мТОРЦ3 и сада покушавамо да изолујемо и идентификујемо компоненте комплекса.“
Герард Ц. Гросвелд
